Αρχαιότητα και Ρωμαίοι
Τα τεκμήρια για την ύπαρξη αρχαίου πολιτισμού στη θέση της σημερινής πόλης της Κομοτηνής, οδηγούν στα πρωτοχριστιανικά χρόνια. Αρχαιολογικά ευρήματα του 2ου αιώνα μ.Χ επιβεβαιώνουν την ύπαρξη οικισμού όπως επίσης, και από επιγραφή στο σωζόμενο και διακριτό σε διάφορα σημεία της πόλης, παλαιό τείχος του 4ου αιώνα μ.Χ. που αναγράφει "Θεοδοσίου κτίσμα" ενώ εικάζεται πως το πόλισμα Κομοτηνή ανάγεται στον 5ο αιώνα π.Χ. και συνδέεται με την ομώνυμη κόρη του Μαρωνίτη ζωγράφου Παρρασίου. Στη Ρωμαϊκή εποχή η Κομοτηνή αποτέλεσε ένα από τα πολλά φρούρια κατά μήκος της Εγνατίας οδού και παράλληλα αποτελούσε κόμβο της Εγνατίας προς τη βόρεια κατεύθυνση, που μέσα από το πέρασμα της Νυμφαίας οδηγεί στην κοιλάδα του Άρδα, τη Φιλιππούπολη και τη βυζαντινή Βερόη (σημερινή Στάρα Ζαγόρα)
Βυζαντινή περίοδος
Κατά την περίοδο της Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας (Βυζάντιο) η Κομοτηνή ανήκε στο Θέμα Μακεδονίας, ενώ από τον 9ο αιώνα υπάγεται στο νεοϊδρυθέν Θέμα Βολερού. Υπήρξε έως τότε, ασήμαντο φρούριο, που το 1207 ύστερα από την επιδρομή του τσάρου της Βουλγαρίας Ιβάν Α΄, αποτέλεσε καταφύγιο προσφύγων από τα γύρω φρούρια που καταστράφηκαν. Την περίοδο εκείνη πληθώρα κατοίκων της Μοσυνόπολης (πρώην Μαξιμιανούπολη) κατέφυγαν στην Κομοτηνή, με τον πληθυσμό από τότε να αυξάνεται, και την εξέλιξη της Κομοτηνής σε σημαντική πόλη για την περιοχή. Το 1331 ο Ιωάννης ΣΤ΄ Καντακουζηνός την αναφέρει ως Κουμουτζηνά πόλισμα ενώ το 1341 ο ιστορικός Νικηφόρος Γρηγοράς την αναφέρει με το σημερινό της όνομα, ως Κομοτηνή. Το 1343, κατά τη διάρκεια του εμφυλίου πολέμου μεταξύ Ιωάννη ΣΤ' Καντακουζηνού και Ιωάννη Ε' Παλαιολόγου, η Κομοτηνή μαζί με τα γειτονικά φρούρια Ασωμάτου, Παραδημής, Κρανοβουνίου και Στυλαρίου, προσχωρούν στην παράταξη Καντακουζηνού. Στην Κομοτηνή κατέφυγε ο Ιωάννης ΣΤ' Καντακουζηνός το 1344 για να διασωθεί μετά από μάχη με τα στρατεύματα του Ομούρ και του Βούλγαρου συμμάχου του, Μομιτζίλου κοντά στην κατεστραμμένη ήδη Μοσυνόπολη.
Οθωμανική περίοδος
Στα 1363, κατά την πιθανότερη σήμερα εκδοχή, την πόλη της Κομοτηνής κατακτά ο εξισλαμισμένος Έλληνας άρχοντας Γαζή Εβρενός Μπέη και ξεκινάει η περίοδος της Τουρκοκρατίας. Η πόλη αποτέλεσε την πρώτη έδρα του Γαζή Εβρενός και έγινε διάσημη για το ομώνυμο τέμενος με το Ιμαρέτ (Πτωχοκομείο) (1370-1380). Το μνημείο αυτό θεωρείται από τα αρχαιότερα δείγματα οθωμανικής αρχιτεκτονικής στη Θράκη (αποτελείται από τρεις χώρους που διαμορφώνουν στην κάτοψη το σχήμα Τ - τύπου ζαβιγέ) και είναι κτισμένο με τη βυζαντινή τεχνική και σήμερα ανήκει στην μητρόπολη και λειτουργεί ως Εκκλησιαστικό Μουσείο της Μητροπόλεως Μαρωνείας και Κομοτηνής.
Με την Οθωμανική κατάκτηση η Κομοτηνή υπάγεται πλέον στο βιλαέτι Αδριανουπόλεως και είναι έδρα του ομώνυμου καζά. Μετά την τουρκική κατοχή, η πόλη επεκτείνεται και έξω από τα τείχη. Η Κομοτηνή διατηρεί την ελληνική φυσιογνωμία της έως το τέλος του 16ου αιώνα. Ο Γάλλος περιηγητής Pierre Belon αναφέρει το 1548, ότι η πόλη κατοικείται από Έλληνες και λίγους Τούρκους. Θα απαιτηθούν μαζικές μετακινήσεις Γιουρούκων από το εσωτερικό της Μικράς Ασίας και ο εξισλαμισμός των Πομάκων, ώστε να ενισχυθεί ο μουσουλμανικός πληθυσμός της πόλης. Στην πόλη αναφέρεται και Εβραϊκή κοινότητα. Κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας, στην περιοχή δρουν πολλές ένοπλες ομάδες Ελλήνων αρματολών, οι οποίες υποχρεώνουν τον Αχμέτ Γ΄ να διατάξει τη διάλυσή τους, χωρίς ικανοποιητικά αποτελέσματα. Κατά την Επανάσταση του 1821, σπουδαία ήταν η προσφορά των Κομοτηναίων με κυριότερους αγωνιστές, τον Ιωαννίκιο (μετέπειτα μητροπολίτη), τον Αγγελή Κίρζαλη και το λοχαγό Σταύρο Κομπένο, μέλη της Φιλικής Εταιρείας. Τις επόμενες δεκαετίες η Κομοτηνή αναπτύσσεται οικονομικά λόγω της επεξεργασίας και του εμπορίου καπνού και οι Έλληνες, ευνοούμενοι από τα μέτρα υπέρ της ανεξιθρησκίας ελέγχουν πλήρως την οικονομική δραστηριότητα της πόλης. Εκείνη την περίοδο χτίστηκαν πολλά από τα αρχοντικά που κοσμούν σήμερα τους δρόμους της Κομοτηνής. Μετά τον Ρωσοτουρκικό Πόλεμο του 1877-1878, νέο κύμα μουσουλμάνων προσφύγων συρρέουν στην Κομοτηνή. Το 1880 στην πόλη λειτουργούσαν Παρθεναγωγείο και Αστική Σχολή Αρρένων, το λεγόμενο "Σχολαρχείο". Το 1885 ιδρύεται ο πολιτιστικός σύλλογος "Ομόνοια" με έντονη δραστηριότητα στην πνευματική ζωή της πόλης, διοργανώνοντας θεατρικές παραστάσεις και συναυλίες ενώ την ίδια εποχή πολυποίκιλη δραστηριότητα ασκεί και η Αδελφότης Κυριών. Η πόλη ανέδειξε τη συγκεκριμένη περίοδο ευεργέτες, όπως ο Νέστωρ Τσανακλής, που με δωρεά του ανεγέρθηκε η Τσανάκλειος Σχολή, οι οποίοι φροντίζουν με τις δωρεές τους, για την εύρυθμη λειτουργία των σχολείων. Οι φιλομαθέστεροι μαθητές συνέχιζαν τις σπουδές τους στα εκπαιδευτήρια της Αδριανούπολης και στην συνέχεια στα πανεπιστήμια της Ευρώπης. Ενδεικτικό της πνευματικής κίνησης, είναι το γεγονός ότι από την Κομοτηνή καταγόταν μια από τις πρώτες γυναίκες γιατρούς της Θράκης η Βικτωρία Μαργαριτοπούλου. Την κατάσταση καταγράφει ο διεθνής εμπορικός οδηγός Annaire de commerce Didot-Rottin του 1912, σύμφωνα με τον οποίο στην Κομοτηνή υπάρχουν 33 Έλληνες επιστήμονες, τραπεζίτες και έμποροι, 6 Αρμένιοι, 4 Ιουδαίοι, 3 Οθωμανοί και κανείς Βούλγαρος.
Απελευθέρωση
Μετά την πολύχρονη τουρκική κατοχή, τον Οκτώβριο του 1912 η ευρύτερη περιοχή περνάει στην κατοχή των Βουλγάρων κατά τον Ά Βαλκανικό Πόλεμο. Στο Β΄ Βαλκανικό Πόλεμο, στις 14 Ιουλίου του 1913 η πόλη της Κομοτηνής απελευθερώνεται από τον ελληνικό στρατό, αλλά στις 10 Αυγούστου του ίδιου έτους με τη συνθήκη Βουκουρεστίου (1913) παραχωρείται στη Βουλγαρία. Οι Βούλγαροι σχεδόν αμέσως εξαπολύουν διωγμούς κατά Ελλήνων, Πομάκων και Τούρκων. Στις 31 Αυγούστου του ίδιου χρόνου το κίνημα των Πομάκων με τη συνδρομή των ντόπιων Τούρκων και την υποστήριξη των Ελλήνων, εγκαθιδρύει τη βραχύβια Δημοκρατία Δυτικής Θράκης με έδρα την πόλη της Κομοτηνής. Το ανεξάρτητο αυτό κρατίδιο καταλύεται μετά από δύο μήνες στις 25 Οκτωβρίου του 1913 και η πόλη περνά πάλι στη Βουλγαρία. Μετά τη λήξη του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου, τον Αύγουστο του 1919, η Κομοτηνή καταλαμβάνεται από τα Γαλλικά στρατεύματα και επιβάλλεται το περίεργο καθεστώς της Διασυμμαχικής Θράκης, με έδρα του ανεξάρτητου κρατιδίου την Κομοτηνή και διοικητή τον Γάλλο στρατηγό Σαρπύ. Την 14η Μαΐου 1920 επετεύχθη η διπλωματική νίκη του τότε πρωθυπουργού της Ελλάδας Ελευθερίου Βενιζέλου και του στενού συνεργάτη του Χαρίσιου Βαμβακά και η Κομοτηνή απελευθερώθηκε επισήμως, και ενώθηκε με την Ελλάδα.
Οι μουσουλμανικοί πληθυσμοί της περιοχής της Κομοτηνής εξαιρέθηκαν από την ανταλλαγή πληθυσμών με την Τουρκία στην Συνθήκη της Λωζάνης το 1923. Μετά το 1922 προσέφυγαν στην πόλη αρκετοί πρόσφυγες από τον Πόντο, τη Μικρά Ασία, την Ανατολική Θράκη και την Ανατολική Ρωμυλία.